The L Laugh

【比喻】
Type I：埋好地雷讓人家踩 -> 立馬爆開、最快
Type II：針對性的導彈，只打特定的人 -> 特定細胞或器官受影響
Type III：先用膠水把別人黏在地上（免疫複合體沈積），再丟炸彈把附近通通轟爛，全身性
Type IV：叫一個飆形大漢拿刀子跟對方互幹，因為大漢跑得慢，所以最慢

一、Complement Pathway
1. Classic：與免疫複合體有關
2. MBL (Mannose-Binding Lectin)：與登革熱等疾病有關
3. Alternative：與細菌、真菌等 Gram(-) LPS 有關
C3 使微血管擴張，PMN 從血管鑽出，受到 C5a（Anaphylatoxin 與 Chemotaxic Factor，吸引白血球）的趨化往發炎處跑。

二、Adaptive Immune System
1. Major Histocompatibility Complex (MHC)

• MHC Class I－幾乎體內所有細胞都有，為 Endogenous Antigen Pathway，供免疫細胞辨識
• MHC Class II－APC (B cell、Macrophage、Dendritic Cell 才有），為 Exogenous Antigen Pathway，將抗原呈現給 T Cell

2. Human Leukocyte Antigen

• 在人體身上的 MHC 稱為 HLA，變異在 Chromosome 6p，應用：

1. Organ Transplantation，如骨髓移植配對
2. Disease Association，如 AS 與 HLA B27 有關
3. Forensic Science，如法醫鑑定依據

三、T Cell 的活化與分化
APC 有三種訊號傳遞的方法給 T Cell，單一 Signal 不夠

藉由不同 Cytokine 刺激會分化成不同功能的 T Cell。路徑 4 的 IL23 與自體免疫發炎有關。

四、風濕病的迷思

1. 類風濕因子（RF）陽性 ≠ 類風濕性關節炎（RA）
2. 抗核抗體（ANA）陽性 ≠ 全身性紅斑性狼瘡（SLE）
3. 人類白血球抗原 HLA-B27 ≠ 僵直性脊椎炎（AS）
4. 高尿酸血症（Hyperuricermia）≠ 痛風（Gout）

美國風濕病學院（ACR, American College of Rheumatology）對於各種風濕免疫疾病制定了分類標準而非診斷標準（Classification but NOT Diagnostic Criteria），因風濕病的特點：很難直接用一套標準做出確診。隨時代演變，各種分類標準也持續更新。

五、AIR 特性

各 AIR 疾病可能重疊、Conversion。

PSS：硬皮病、RA：類風濕性關節炎、SLE：紅斑性狼瘡、APS：抗磷脂質症候群

AIR 疾病進程－早期診斷非常重要，否則花費大量資源治療，效果卻有限

六、類風濕性關節炎（Rheumatoid Arthritis）

慢性（Chronic）、系統性（Systemic）的疾病，在關節滑膜（Synovial Lining of Joints）有發炎和細胞增生（Cellular Proliferation）的特徵，最終會造成軟硬骨的毀損。會有 Systemic、Extra-Articular Symptom，細胞激素扮演關鍵角色。若不進行治療，平均壽命約比一般人減少 10 年。

流行病學－台灣盛行率約 0.4%，中年人多，女：男＝3：1

關節症狀

• 滑膜炎：紅、腫、熱、痛
• 關節活動受限，通常有嚴重的晨間僵硬
• 起始於手部侵犯，但最終會侵犯全身關節
• 兩側對稱性
• 若未即時治療，很快導致殘障

系統性症狀

• 發炎期常伴隨疲倦、貧血、急性期反應物（如 CRP）增加

關節外症狀

• 皮膚炎、心包炎、血管炎、肺纖維化、乾眼、鞏膜炎、類澱粉病變、血液病變

病理變化－發炎細胞不斷累積，開始攻擊關節中的硬骨與軟骨，最後造成關節壞死；滑膜發炎和骨頭損壞、殘疾的關係是獨立的！

共病－心血管疾病、心肌梗塞，因慢性發炎升高 CRP，增加心血管疾病風險。也與淋巴瘤（Lymphoma）、骨鬆（Osteoporosis）有關。

診斷－

1988 年由 ACR 制定的分類標準，七大項至少有四項即可診斷為 RA，相當可靠，但無法早期診斷。前四項必須出現至少六週！
有類風濕因子 RF 不代表罹患 RA，因有些自體免疫疾病、病毒感染與少數正常人也有 RF。若要更確定患者是否為 Early RA，可測 Anti-CCP（Anti-Cyclic Citrullinated Peptide Ab 抗環瓜氨酸抗體，與抽煙、牙周病有關）

• Morning Stiffness > 1 Hr
• Arthritis of ≧ 3 Joint Areas
• Arthritis of Hand Joints
• Symmetric Arthritis
• Rheumatoid Nodules
• Serum Rheumatoid Factor
• Radiographic Changes

2010 ACR/EULAR Criteria for RA
因生物製劑發展，2010 年出現新診斷標準

Etiology－感染、基因（50% of RA Risk）HLA-DRB1、抽煙

七、全身紅斑性狼瘡（Systemic Lupus Erythematosus）

慢性、發炎性的自體免疫疾病，局部或全身長滿紅色皮疹，全身的系統與器官都會受影響。

流行病學－成因未知，主流認為免疫、遺傳、環境與內分泌等多重因素造成，盛行率約 4-250 / 100000 人，好發年輕女性，女：男＝9：1，東方人與黑人比白人容易罹病

臨床症狀（發炎、血液生化異常、腎炎）
1. SLE 全身都有症狀，ANA 會對全身細胞進行無差別攻擊
2. 發炎－集中在 Muco-Cutaneous（皮膚粘膜）、腎臟與關節，因抗原呈現細胞最多

• 臉上有蝴蝶狀紅斑（皮膚炎）
• 肺積水（粘膜發炎）
• 心包膜炎
• 腎臟炎
• 關節炎

3. 血液異常－連血液細胞都被抗體攻擊

• Hemolytic Anemia 溶血性貧血
• Leukopenia (WBC < 4000/立方 mm）
• Lymphopenia (Lymphocyte < 1500/立方 mm）
• Thrombocytopenia (Platelet < 100k/立方 mm）

4. 狼瘡性腎炎－狼瘡症狀十分多樣，爆發時間也很不一定，倒楣的可能曬太陽就發作。症狀裡最常見、最麻煩的是腎炎，依照病理變化可分為 6 級，第四級最嚴重、第四和第六級就要洗腎！和 DM 洗腎不同，DM 是腎功能慢慢變差最後要洗腎，SLE 的腎會突然壞掉，患者沒有尿來看醫生，檢查出腎有問題後就廢水腫、肺出血，洗腎沒多久就過世。

1. 第一級：微小間質性狼瘡腎炎 Minimal Mesangial Lupus Nephritis
2. 第二級：間質增生性狼瘡腎炎 Mesangial Proliferative Lupus Nephritis
3. 第三級：局部性狼瘡腎炎 Focal Lupus Nephritis
4. 第四級：瀰漫性狼瘡腎炎 Diffuse Lupus Nephritis
5. 第五級：膜性狼瘡腎炎 Membranous Lupus Nephritis
6. 第六級：嚴重硬化性狼瘡腎炎 Advanced Sclerosing Lupus Nephritis

ANA (Anti-Nuclear Antibody)

• 95 - 99% SLE 患者有 ANA
• 有 ANA 不代表有 SLE，健康人身上也會有低力價的 ANA，結締組織疾病（如 Scleroderma、Sjögren's syndrome）、藥物（如 Procainamide、Hydralazine）、病毒感染（HCV、HIV）、自體免疫疾病（如 Autoimmune Thyroid Disease、Autoimmune Hepatitis）、惡性腫瘤（如淋巴瘤）也會見到 ANA

狼瘡細胞（LE Cell）

• SLE 病人身上的 Macrophage 或 Neutrophil
• 正常細胞被 ANA 攻擊破掉之後，細胞質與胞器流出來被吞噬，吞噬細胞的細胞核被擠到旁邊，稱為 LE Cell
• 許多字體免疫疾病都會有 LE Cell

2012 版診斷標準

八、僵直性脊椎炎（Ankylosing Spondylitis）

慢性發炎性免疫疾病，主要侵犯脊椎關節與附近的肌腱、韌帶等軟組織，多發於 15-35 歲男性。俗稱竹竿病，患者脊椎逐漸失去柔軟度，嚴重時似竹竿無法彎曲或伸展。患者血液裡缺乏類風濕因子，為血清陰性脊椎關節病變之一。95-97 % 患者帶有 HLA-B27（但 HLA-B27 陽性者只有 2-10% 會得到 AS），可能與其他基因、感染、受傷等因素有關。台灣盛行率 0.3%，女：男＝1：5。

血清陰性脊椎關節病變（Seronegative Spondyloarthropathy）
特性－

• 和 HLA-B27 相關
• 家族聚集現象（Family Aggregation）
• 葡萄膜炎 / 虹彩炎（Uveitis）
• 接骨點發炎（Enthesitis）
• 薦腸骨關節炎（Sacroiliitis）
• 皮膚病灶

僵直性脊椎炎常見共病症

• 乾癬性關節炎 PSA
• 反應性關節炎 ReA
• 發炎性腸病（Inflammatory Bowel Disease）
• 幼年型僵直性關節炎（Juvenile AS）
• WSPA

臨床症狀
(a) 骨頭關節

• 薦腸骨關節炎（Sacroiliitis）
• 脊椎炎（Spondylitis）：竹竿病
• 接骨點發炎：肌腱、韌帶、關節囊附著於骨頭的部位發炎
• 周邊關節炎
• 幼年型－16 歲以前發病者多自接骨點發炎或周邊關節炎開始，預後特別差

(b) 關節外症狀

• 葡萄膜炎（虹彩炎）
• 大腸炎（IBD）
• 生殖泌尿道發炎
• 皮膚乾癬
• A 型免疫球蛋白腎病變
• 心臟傳導阻滯
• 主動脈閉鎖不全
• 肺纖維化

診斷標準（Modified New York Criteria）
至少一項臨床標準＋X 光標準
(a) 臨床標準

• 下背痛 > 三個月；可藉由運動改善但休息無法緩解
• 腰椎活動範圍局限於 Sagittal 和 Frontal 平面
• 胸廓擴張率下降

(b) X 光標準

• 雙側薦腸骨關節炎 ≧ Grade 2 或 單側薦腸骨關節炎 ≧ Grade 3

九、痛風性關節炎（Gouty Arthritis）

最常見於四十歲以上男性，疾病早期以復發性急性單一關節炎表現。是發炎疼痛程度最高的一種關節炎，成因為嘌呤代謝異常或（及）尿酸排泄減少，導致尿酸鈉鹽（MSU）晶體堆積而引起發炎反應。台灣盛行率約 1%，女：男＝1：6。
Metabolic Syndrome (Syndrome X)：病人通常也有高血壓、高血脂、糖尿病，又稱富貴病（吃太好，大魚大肉）。
痛風石：尿酸鈉結晶堆積在皮膚下而成的硬塊，造成關節變形。